El 4 de agosto de 1496, cuando Bartolomé Colón colocó la primera piedra de la ciudad la bautizó con el nombre de Nueva Isabela, en honor a Isabel la Católica, la reina protectora de la expedición de Cristóbal Colón.
Más tarde el nombre de Nueva Isabela, fue sustituido por el de Santo Domingo de Guzmán, en honor al Santo del mismo nombre, según una versión de la época.
Poco después, fue levantada de nuevo en el sitio en que hoy se encuentra por el férreo comendador Frey Nicolás de Ovando que la reconstruyó a su imagen: con monumentos adustos como sus costumbres y con calles rectilíneas como su carácter de acero».
En el momento que Bartolomé Colón fundó la nueva ciudad se encontraba en funciones de Gobernador en representación de Cristóbal Colón, quien había viajado a España, el 10 de marzo de 1496. Por ello tenía el título de Adelantado.
En el viaje del 10 de marzo Cristóbal Colón se llevó a españoles descontentos que fueron calificados como una turba de facciosos, así como al Cacique Caonabo con todos sus hermanos y sobrinos.
El Adelantado Bartolomé Colón encargó a su hermano Diego, de La Isabela, que fue la primera ciudad que erigieron los colonizadores en el Continente Americano.
Respecto a Santo Domingo de Guzmán, es la primera Capital de América. Durante la época de la colonización fue el centro de Occidente.